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Objetivos de señalización comunes y específicos controlados por la señalización inmunitaria innata

Antecedentes

Aunque las respuestas a muchos patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) en cultivos celulares y órganos extraídos están bien caracterizadas, se conoce poco de las respuestas del transcriptoma a los PAMPs en organismos completos. Para caracterizar esto en detalle, hemos realizado un análisis de RNAseq de las respuestas de embriones de pez cebra a la inyección de PAMPs en la vena caudal una hora después de la exposición. Hemos comparado dos ligandos que en mamíferos han demostrado activar específicamente los receptores TLR2 y TLR5: Pam3CSK4 y flagelina, respectivamente.

Resultados

Identificamos un grupo de 80 genes comunes que responden con una selección de alta rigurosidad a las estimulaciones con ambos PAMPs, entre los que se encuentran varios genes marcadores inmunológicos bien conocidos, como il1b y tnfa. Sorprendentemente, también identificamos conjuntos de 48 y 42 genes que responden específicamente a Pam3CSK4 o a la flagelina, respectivamente, tras un enfoque de filtrado comparativo. Sorprendentemente, en el conjunto específico de Pam3CSK4, había un conjunto de factores de transcripción con más de 2 pliegues de cambio, como confirmaron los análisis de qPCR, incluyendo cebpb, fosb, nr4a1 y egr3. También demostramos que la regulación de los conjuntos que responden específicamente a Pam3CSK4 y flagelina es inhibida por el knockdown de tlr2 o tlr5, respectivamente.

Conclusiones

Nuestros estudios muestran que Pam3CSK4 y la flagelina pueden estimular las vías de señalización Tlr2 y Tlr5 dando lugar a respuestas comunes y específicas en el sistema de embriones de pez cebra.

Antecedentes

El sistema inmunitario innato se considera la primera línea de defensa del huésped contra los patógenos invasores. Su capacidad altamente desarrollada para reconocer patrones microbianos y señales de peligro derivadas del huésped se basa en los llamados receptores de reconocimiento de patrones (PRR), especialmente en los receptores tipo Toll (TLR). En los seres humanos, la familia de los TLR está compuesta por 10 miembros, que se localizan en la superficie celular con la excepción de los TLR3 que se localizan en las membranas endosomales intracelulares. Los TLRs están implicados en el reconocimiento de una amplia variedad de ligandos, incluyendo patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), como componentes de la pared celular bacteriana y ARN viral, así como patrones moleculares asociados a daños (DAMPs). Esto conduce a la subsiguiente transducción de señales intracelulares, desencadenando la producción de citocinas y quimiocinas inflamatorias, pero también puede dar lugar a respuestas antiinflamatorias, como se ha demostrado recientemente en el caso de TLR10, que actúa como heterodímero con TLR2

En este estudio, nos propusimos estudiar la función de TLR2, en comparación con TLR5, en el pez cebra utilizando el análisis del transcriptoma. La inyección en el torrente sanguíneo del ligando tlr2/tlr1 Pam3CSK4, fue seguida de un perfil del transcriptoma para caracterizar los genes clave implicados en la respuesta temprana a este PAMP. Además, comparando la respuesta del transcriptoma al tratamiento con flagelina, pudimos discriminar los genes inmunorespuesta no específicos de un conjunto de genes que están regulados por tlr2 pero no por tlr5.

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